使用Multiwfn通過局部電子附著能(LEAE)考察親核反應位點、難易及弱相互作用
使用Multiwfn通過局部電子附著能(LEAE)考察親核反應位點、難易及弱相互作用
文/Sobereva@北京科音 2023-Jun-4
0 前言
平均局部離子化能（average local ionization energy, ALIE）是波函數分析領域里很常用的實空間函數，它衡量三維空間中特定位置的電子發生電離的難易程度，數值越小體現電子被體系束縛得越弱、越容易發生親電反應（被親電進攻）。ALIE也體現局部的親核性。ALIE的分析可以使用波函數分析程序Multiwfn（http://www.shanxitv.org/multiwfn）非常容易地實現，相關介紹見《使用Multiwfn的定量分子表面分析功能預測反應位點、分析分子間相互作用》（http://www.shanxitv.org/159）、《使用Multiwfn和VMD繪制平均局部離子化能(ALIE)著色的分子表面圖（含視頻演示）》（http://www.shanxitv.org/514）、《親電取代反應中活性位點預測方法的比較》（http://www.whxb.pku.edu.cn/CN/abstract/abstract28694.shtml），以及《靜電勢與平均局部離子化能相關資料合集》（http://bbs.keinsci.com/thread-219-1-1.html）中的相關綜述。
ALIE可以用來預測和解釋親電反應的區域選擇性和快慢，由于它很有用，而且通過Multiwfn實現分析特別容易，使得其如今已經很流行。是否有與之用途類似的函數能夠考察親核反應？答案是Y。有兩個函數專門衡量局部的親電性，都能夠拿來討論化學體系發生親核反應的位點和反應速率，且和ALIE一樣都是基于分子軌道波函數和軌道能級定義的。其中一個是J. Mol. Model., 9, 342 (2003)中提出的local electron affinity（局部電子親和能，LEA），另一個是J. Phys. Chem. A., 120, 10023 (2016)中提出的local electron attachment energy（局部電子附著能，LEAE）。相對來說LEAE更好一些，在于LEA計算時依賴于所有空軌道，導致它的基組敏感性很強，特別是基組帶彌散函數時得到的結果往往沒有意義。而LEAE計算時只依賴于能量低于0的空軌道，對基組敏感性小得多，更皮實，但必須保證至少LUMO的能量是低于0的。LEAE原文建議使用B3LYP/6-31+G**產生的波函數做LEAE計算，此時總能保證這一點。本文只介紹LEAE，如果讀者對LEA感興趣，參看Multiwfn手冊4.12.13節的介紹和例子。
下文第1節先介紹LEAE的定義和實用價值，第2節將介紹怎么用Multiwfn給出分子表面上LEAE極小點的位置和具體數值，這是定量分析的關鍵。第3節介紹怎么利用腳本便利地實現Multiwfn結合VMD繪制分子表面的LEAE著色圖，這對于通過圖像直觀討論非常重要。
1 局部電子附著能的概念
1.1 局部電子附著能的定義
LEAE可表示為下式
其中ρ是總電子密度，|φ_i|^2是分子軌道i的概率密度，ε是軌道能量。循環考慮從LUMO開始的所有能量低于0的空軌道。對限制性閉殼層波函數，n為2，對非限制性開殼層波函數，n為1。在Multiwfn中LEAE對應于第-27號自定義函數，可以使用Multiwfn對其像對其它實空間函數一樣做各種形式的分析、繪圖。
LEAE較負的地方，說明在此處有能級較負的空軌道出現，也因此這個地方比較親電，即傾向于與帶負電的物質相結合，同時也說明這種地方傾向于被親核進攻。當同一個分子有多個LEAE較負的地方，誰越負誰越親電、被親核進攻的優先級越高（忽略位阻、溶劑效應等外部因素）。LEAE還可以在不同體系之間對比，即對于一批類似分子，發生反應的位點的局部分子表面區域的LEAE越負，發生親核反應的速率常數通常越大。
通常LEAE是像ALIE那樣投影到分子表面上考察的。可以用類似《使用Multiwfn+VMD快速地繪制靜電勢著色的分子范德華表面圖和分子間穿透圖（含視頻演示）》（http://www.shanxitv.org/443）和《基于Multiwfn產生的cube文件在VMD和GaussView中繪制填色等值面圖的方法》（http://www.shanxitv.org/402）所述的方式繪制分子表面LEAE著色圖來一目了然地展現不同位置的LEAE大小。也可以使用比如J. Mol. Graph. Model., 38, 314 (2012)中我提出的定量分子表面分析算法尋找LEAE在分子表面上的極小點，根據它們大致對應的原子以及具體數值討論親核反應。還可以用我在Multiwfn中獨家實現的“局部分子表面分析”計算各個暴露的原子在分子表面上的局部區域中的LEAE的平均值討論，這樣即便某個原子附近沒有LEAE的表面極小點出現也照樣能用LEAE來分析，參考下文以及《談談怎么計算“原子的靜電勢”》（http://www.shanxitv.org/641）中與局部分子表面分析有關的介紹。
特別要注意的是，雖然靜電勢、ALIE通常都是投影到電子密度為0.001 a.u.的等值面（Bader定義的氣態分子的范德華表面）上進行分析的，但LEAE原文里作者建議將LEAE投影到0.004 a.u.等值面上進行分析，結果更好。因此后文的例子都遵循原文的這個做法。
討論親核反應的方法還有很多，比如LUMO分布、福井函數f+、軌道權重福井函數fw+、Hirshfeld原子電荷、分子表面靜電勢等，《預測親核反應位點方法的比較》（https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11426-015-5494-7）里面有很多介紹和對比。這里說說LEAE和它們的關系：
? 相對于靠前線軌道理論根據LUMO分布來預測親核反應位點，LEAE的好處在于考慮的不僅僅是LUMO。當空軌道能級非常接近（近簡并）的情況，只拿LUMO說事會有嚴重誤導，而LEAE則沒有這個問題。
? 相對于福井函數f+，LEAE的一個好處是只需要對一個電子態進行計算，而不用算兩個電子態再將其密度求差，因而更省事（不過按照《使用Multiwfn超級方便地計算出概念密度泛函理論中定義的各種量》http://www.shanxitv.org/484說的用Multiwfn來計算f+也極其簡單），而且可以在不同體系間對比。
? 《通過軌道權重福井函數和軌道權重雙描述符預測親核和親電反應位點》（http://www.shanxitv.org/533）中介紹的軌道權重福井函數當中的fw+與LEAE有較大相似性，即都基于非占據分子軌道計算且又不止考慮LUMO，而二者的思想又有所不同。fw+是基于人為設定的權重函數決定最低一批空軌道各自的權重，而LEAE中各空軌道的權重隱含地體現在了軌道能量里。fw+和LEAE沒法說誰更好，畢竟考察方式不一樣：fw+通常繪制等值面圖考察，而且由于是歸一化的函數，可以討論各個原子的貢獻百分比，而LEAE通常是對比它在分子表面上不同區域的數值。LEAE比fw+有一個明確的優點是它可以直接在不同分子間對比絕對大小，不限于fw+和f+那樣只能在單個分子內對比。
? 在《TCA上的一篇對比不同原子電荷預測反應位點、親電/親核性的文章》（http://bbs.keinsci.com/thread-15512-1-1.html）里我提到過Hirshfeld原子電荷是討論親核位點和反應速率的很有用的量，《預測親核反應位點方法的比較》（https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11426-015-5494-7）的測試也體現了這一點。LEAE和Hirshfeld電荷在這方面誰更好不一定，我還沒見過全面的對比測試，在我來看二者都可以同時使用來相互印證。Hirshfeld電荷是一個原子一個值，雖然在討論原子的特征上顯得比LEAE更方便，但它沒法像LEAE那樣考察特定局部區域的親電性（如化學鍵、sigma穴、pi穴區域等），而且沒法畫成LEAE那樣直觀的分子表面著色圖（頂多是按照《使用Multiwfn+VMD以原子著色方式表現原子電荷、自旋布居、電荷轉移、簡縮福井函數》http://www.shanxitv.org/425的做法對原子著色來圖形化展現），所以二者有互補性。
? 靜電勢在討論親核反應上有一定用處，分子表面上靜電勢越正的地方被認為越親電、越容易發生親核反應。LEAE和靜電勢在考察形式上相近。但如LEAE下文中所展現的，在分析親核反應方面靜電勢遠不如LEAE可靠。
1.2 局部電子附著能在研究親核反應上的用處
LEAE原文給了不少例子，這里挑幾個說說。
下圖a是五氟硝基苯的分子表面（對于LEAE分析來說指0.004 a.u.電子密度等值面，后同），其中最負的部分（< -2.05 eV）的區域為紅色。可以看到硝基臨位和對位各有一塊紅色，其中對位碳的表面LEAE極小值為-2.21 eV，臨位為?2.11 eV。這體現出五氟硝基苯傾向于在臨位和對位發生親核反應。確實，實驗上此體系是選擇性地在臨、對位發生親核芳香取代反應的。在圖上硝基的氮上也能看到一丟丟紅色區域，相應的表面LEAE極小點數值為-2.06 eV，說明N的pi區域有親電性（所謂的pi穴）。
上圖b是五氟硝基苯的LUMO等值面圖，可見LUMO在間位的碳上也有非常明顯的分布，因此LUMO對此體系的鄰、對位發生選擇性親核反應的特點表現得不夠充分，遠不如LEAE。上圖c是表面靜電勢圖，紅色是最正的部分（>25 kcal/mol），根本都沒體現出鄰、對位的碳在發生親核反應時比間位的碳有任何優勢，因此對預測親核位點完全失敗。之所以苯環正上方區域靜電勢為正，這是因為當前苯環連的都是吸電子基團，導致苯環pi電子密度較低，對核電荷對靜電勢的正貢獻抵消減弱所致；另一方面，根據計算公式可知，靜電勢是有跨空間效應的，某個碳的pi電子的減少會影響到附近區域的靜電勢，各個碳的這個效應疊加導致靜電勢最正的區域出現在了它們的中央。
下圖是一系列氟取代的雜環體系，LEAE都正確預測對了發生親核芳香取代的位點，并且圖中把相應位點的表面LEAE極小值與反應速率常數k的ln之間的關系繪制了出來，可見有很好的線性相關性，即反應位點處分子表面LEAE越負，發生親核反應的速率常數越大。
LEAE原文考察了不同方式取代的硝基二苯乙烯，如下圖所示，發現表面LEAE極小值出現的位置都在β碳上，正對應于HOCH2CH2S-與它們發生親核加成的位置。并且這些極小值與ln(k)有極好的線性關系。這再次體現出LEAE在判斷親核反應位點和難易方面很有用。一旦擬合出這種關系后，R3、R4為其它基團時的k就能較準確且很方便地預測出來。
1.3 局部電子附著能在研究弱相互作用上的用處
下圖左側是溴代甲烷分子表面的LEAE，最負的地方是紅色，較負的地方是黃色，可見LEAE一方面展現了Br的顯Lewis酸性的sigma-hole區域，一方面把CH3部分能被SN2親核進攻的地方展現了出來。順帶一提，親核進攻方向還可以用《通過電子定域化函數(ELF)、價層電子密度分析討論親核進攻的方向》（http://www.shanxitv.org/606）介紹的方法討論。
靜電勢在討論靜電效應對分子間相互作用的控制方面用得極其普遍，例如《靜電效應主導了氫氣、氮氣二聚體的構型》（http://www.shanxitv.org/209）、《全面探究18碳環獨特的分子間相互作用與pi-pi堆積特征》（http://www.shanxitv.org/572）。上圖右側是分子表面靜電勢，由最負到最正按照藍-綠-黃-紅變化，可見靜電勢和LEAE反應的信息既有共性也有差異。靜電勢除了把Br的sigma-hole展現出了以外，還把Br原子的一圈孤對電子導致的Lewis堿性區域（藍色部分）展現了出來。在CH3一側，靜電勢較正的區域除了能受到SN2進攻的部分外，還有帶正電的氫的部分。因此相對于靜電勢比較完整地展現分子表面各區域的親核親電特征來說，LEAE僅展現出親電部分，而且還僅限比較“軟”（易發生電子轉移和極化）的親電部分。因此在研究弱相互作用方面，LEAE與靜電勢有明顯互補性。
下圖是不同的鹵代甲烷形成鹵鍵的位點的表面LEAE極小值和相互作用能之間的關系，可見線性相關性極好。這充分體現出LEAE不僅能用來討論親核反應，在研究弱鹵鍵作用方面也頗有價值（用于磷鍵、碳鍵等其它以hole作為Lewis酸形成的靜電主導的相互作用方面應當也有類似的價值）。
LEAE原文發現鹵原子表面的LEAE極小值與靜電勢極大值有較高相關性，但也有一定互補性，如果將二者同時作為變量構建與相互作用能的關系的話，可以得到更理想的線性關系。下圖的鹵代苯形成的鹵鍵相互作用能就是例子，紅線標注的式子里E_S,min是鹵原子表面LEAE極小點數值，V_S,max是其表面靜電勢極大點數值。
2 使用Multiwfn計算分子表面上局部電子附著能的極值點
這一節就以五氟硝基苯（C6F5NO2）為例具體介紹如何通過Multiwfn計算分子表面上LEAE極值點位置和數值，其實操作和《使用Multiwfn的定量分子表面分析功能預測反應位點、分析分子間相互作用》（http://www.shanxitv.org/159）里介紹的非常相似。本文例子涉及的所有文件在http://www.shanxitv.org/attach/676/file.zip里都有。坐標都是用LEAE原文里用的B3LYP/6-31G*級別優化的，.fch波函數文件都是Gaussian 16在B3LYP/6-31+G**下算單點產生的。
讀者一定要使用2023-Jul-4及以后更新的Multiwfn。Multiwfn可以在官網http://www.shanxitv.org/multiwfn免費下載。對Multiwfn不了解者參見《Multiwfn入門tips》（http://www.shanxitv.org/167）、《Multiwfn FAQ》（http://www.shanxitv.org/452）、量子化學波函數分析與Multiwfn程序培訓班（http://www.keinsci.com/workshop/WFN_content.html）。如果你還不知道怎么產生Multiwfn做波函數分析所需的輸入文件如.fch，看《詳談Multiwfn支持的輸入文件類型、產生方法以及相互轉換》（http://www.shanxitv.org/379）。注意，計算LEAE所用的波函數文件必須帶有空軌道信息，因此不能用比如.wfn這種不含空軌道信息的格式當Multiwfn的輸入文件。
本文文件包里的C6F5NO2.gjf是在B3LYP/6-31G*優化的結構上做B3LYP/6-31+G**計算的Gaussian輸入文件，用Gaussian運行之，得到C6F5NO2.chk。然后用formchk將之轉成fch格式，所得的C6F5NO2.fch在本文的文件包里已經提供了。啟動Multiwfn，載入此文件，然后輸入
12 //定量分子表面分析
2 //選擇映射的函數
-4 //LEAE（如果選4則是LEA）。注意之后Multiwfn自動把分子表面的定義從默認的0.001 a.u.電子密度等值面切換為了0.004 a.u.
0 //開始分析
電子密度和LEAE計算耗時極低，當前體系又小，Multiwfn的效率又非常高，因此一瞬間就算完了。注意屏幕上顯示了分子表面上LEAE的各種統計量，以及所有極小點和極大點坐標和數值。我們感興趣的只有表面極小點，結果列在了下面，以各種單位表示的LEAE值都給出了，帶星號的是表面最小點數值
The number of surface minima: 23
# a.u. eV kcal/mol X/Y/Z coordinate(Angstrom)
1 -0.06045870 -1.645165 -37.938437 -2.053417 -0.331424 -3.315850
2 -0.06891843 -1.875366 -43.247002 -1.507986 1.481935 1.357405
3 -0.07754516 -2.110111 -48.660361 -1.469940 -1.570369 -0.320762
4 -0.06736260 -1.833030 -42.270707 -1.470715 -1.465427 1.483792
* 5 -0.08159589 -2.220337 -51.202240 -1.484711 0.007741 2.216138
6 -0.07346095 -1.998974 -46.097480 -1.500188 1.473500 -0.336122
7 -0.07536621 -2.050819 -47.293049 -1.074943 0.940426 -1.922978
8 -0.01117322 -0.304039 -7.011307 -0.827293 3.377774 -1.353531
9 -0.01055470 -0.287208 -6.623180 -0.614413 -3.455994 -1.378276
10 -0.01339108 -0.364390 -8.403035 -0.039211 -3.526215 2.507591
11 -0.06047453 -1.645596 -37.948370 -0.024936 -2.058019 -3.319430
12 -0.01491144 -0.405761 -9.357077 -0.017163 -0.002495 4.539262
13 -0.06052520 -1.646974 -37.980166 0.048059 2.074908 -3.302895
14 -0.01339150 -0.364401 -8.403302 0.058848 3.544428 2.473038
15 -0.01054264 -0.286880 -6.615611 0.589544 3.454318 -1.406822
16 -0.01117424 -0.304067 -7.011948 0.868346 -3.349096 -1.351258
17 -0.07520552 -2.046446 -47.192218 1.155106 -0.842080 -1.924120
18 -0.06890413 -1.874977 -43.238030 1.510073 -1.490657 1.329452
19 -0.07346343 -1.999042 -46.099037 1.508220 -1.439197 -0.339503
20 -0.08158888 -2.220146 -51.197836 1.484706 0.011734 2.216151
21 -0.06734033 -1.832423 -42.256728 1.467340 1.488012 1.473255
22 -0.07751511 -2.109293 -48.641507 1.473641 1.590240 -0.223002
23 -0.06050316 -1.646375 -37.966336 2.049444 0.308546 -3.302895
在后處理菜單里選擇0，會進入觀看結構和極值點的圖形界面。將窗口右側的Ratio of atomic size設大到3.0，取消選擇Maximum position復選框來隱藏極大點，然后選中Minimum label復選框以顯示極小點序號，通過Size of labels適當調整標簽的大小，此時看到的圖像如下所示
上圖中藍色小球是表面LEAE極小點位置，可見在鄰、間、對位碳的上方都有極小點。對照文本窗口顯示的數值，可知對位碳的表面LEAE極小點（20號）的值是-2.22 eV，和LEAE原文里給出的幾乎精確一致。兩個臨位碳的極小點是19和22號，數值分別為-2.00和-2.11 eV，實際討論時可以取平均值。在兩個間位碳上也有極小點，是18和21號，數值分別為-1.87和-1.83 eV，明顯比臨、對位的更正，體現出間位不是親核反應發生的優先位點。17號極小點與氮相對應，這也正體現前述的氮的pi-hole的存在。
這里也順便對LEAE做一下我提出的局部分子表面分析，具體介紹可以看Multiwfn手冊3.15.2.2節，這比起僅僅考察極值點一個位置的數值更能全面地展現原子的特征。在Multiwfn后處理菜單選擇11，馬上看到各個原子局部表面上的LEAE的統計量，其中一部分如下所示，這體現的是各個原子局部表面上LEAE所有值/正值部分/負值部分的平均值（由于沒有負值部分，所以這部分為NaN，即not a number）。可見對位碳（1號）局部表面上LEAE平均值為-1.455 eV，是所有原子最負的，肯定特別容易發生親核反應。臨位碳（3號和5號）其次，約-1.31 eV，而間位碳2和6號原子為-1.29 eV，比鄰、間位更正，故最不容易發生親核反應。此結論和基于表面極小點進行分析是一致的。
Atom# All/Positive/Negative average
1 -1.45512 NaN -1.45512
2 -1.28606 NaN -1.28606
3 -1.31096 NaN -1.31096
4 -1.06736 NaN -1.06736
5 -1.30834 NaN -1.30834
6 -1.28796 NaN -1.28796
7 -0.84143 NaN -0.84143
8 -0.57892 NaN -0.57892
9 -0.58036 NaN -0.58036
10 -0.30322 NaN -0.30322
11 -0.34908 NaN -0.34908
12 -0.39730 NaN -0.39730
13 -0.34974 NaN -0.34974
14 -0.30276 NaN -0.30276
3 使用Multiwfn結合VMD繪制分子表面的局部電子附著能
本節介紹怎么在Windows下基于Multiwfn和VMD方便地繪制漂亮的LEAE著色的分子表面圖。本文用的VMD是1.9.3版，可以在http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/免費下載。這里利用了Windows批處理文件以簡化操作，閱讀《詳談Multiwfn的命令行方式運行和批量運行的方法》（http://www.shanxitv.org/612）可以充分了解利用批處理文件運行Multiwfn的原理。
先進行準備工作：將Multiwfn目錄下的examples\scripts\local_EA子目錄下的LEAE_isoext.txt和LEAE_isoext.bat都拷到Multiwfn可執行文件所在目錄，將LEAE_isoext.vmd拷到VMD目錄下（即VMD啟動后在文本窗口輸入pwd命令顯示的目錄）。
此例繪制1-溴-3,5-二氟苯。其波函數文件是本文file文件包里的C6F2H3Br.fch，產生此文件用的Gaussian輸入文件C6F2H3Br.gjf也一起給出了。進行以下操作：
(1)C6F2H3Br.fch拷到Multiwfn可執行文件所在目錄
(2)在LEAE_isoext.bat上點右鍵，選“編輯”，第一行Multiwfn后面的文件名改成C6F2H3Br.fch。然后把此文件里2、3、4行的VMD目錄改成你機子里VMD的實際目錄，之后保存文件
(3)雙擊LEAE_isoext.bat批處理文件運行。此時它會把LEAE_isoext.txt里記錄的命令傳遞給Multiwfn進行運算，產生的userfunc.cub、density.cub、surfanalysis.pdb會自動被挪到VMD目錄下
(4)啟動VMD，輸入source LEAE_isoext.vmd來運行作圖腳本，然后馬上看到下圖
此圖展現了電子密度=0.004 a.u.對應的分子表面的LEAE。腳本默認的色彩刻度是-0.03到0.0 eV按照藍-白-紅變化，即越藍的地方LEAE越負、親電性越強、越易發生親核反應。從此圖可以清楚地看出溴的sigma-hole區域很親電，以及溴的鄰、對位的碳的親電性比間位的碳更強。圖中青色小球是表面極小點位置。
如果在默認的色彩刻度范圍下分子表面只有一種顏色，或者顏色區分不開的話，需要自行調節色彩刻度范圍，比如在VMD文本窗口輸入mol scaleminmax 0 1 -0.04 0.0就可以把色彩刻度改為-0.04到0.0。在LEAE_isoext.vmd腳本里也可以直接改默認的色彩刻度。
關于色彩刻度條的顯示問題，參考《使用Multiwfn+VMD快速地繪制靜電勢著色的分子范德華表面圖和分子間穿透圖（含視頻演示）》（http://www.shanxitv.org/443）里相應部分。
想查詢各個表面極小點數值的話，點擊VMD的圖形窗口激活之，再點擊鍵盤上的0進入VMD的查詢模式（此時光標會變成十字），然后點擊一個表面極小點對應的圓球的正中心，文本窗口里如果顯示比如index 36，就在文本窗口輸入[atomselect top "index 36"] get beta然后回車，此時顯示的數值就是以eV為單位的LEAE值。
按照以上說明，把色彩刻度軸添加、把表面LEAE極小點數值標注，并且把色彩刻度設為-0.04至0.0 eV后，看到的圖像如下所示，可見效果很好。
作圖腳本默認是對等值面使用EdgyGlass材質，大家如果想修改顯示效果，可以進入VMD的Graphics - Materials界面，選擇EdgyGlass，然后調節各種材質屬性，比如透明度等。
值得一提的是，此例也反映出LEAE比起只靠LUMO分析親電位點的一個明顯優點。下圖是按照《使用Multiwfn觀看分子軌道》（http://www.shanxitv.org/269）繪制的此體系的LUMO和LUMO+2等值面圖。可見LUMO完全在苯環上，如果只拿LUMO說事，根本體現不出Br的sigma-hole的親電特征，而LUMO+2才把sigma-hole給體現出來。在當前計算級別下，LUMO到LUMO+3的能量都低于0，因而都被LEAE所納入了，這是為什么LEAE能同時展現出sigma-hole和芳環上的親電區域。
本文的文件包里還有個benzylidenemalononitrile.fch，下面是對這個體系作的LEAE圖以及對各個表面極小點標注的LEAE值，色彩刻度用-0.08至0.0 eV。圖中最藍的地方是β碳，正對應于此體系能發生親核反應的位置。取代基的臨、對位碳上LEAE比其它碳更負，也正對應于這倆位置是選擇性發生親核芳香取代的位點。
4 總結
本文對局部電子附著能（local electron attachment energy，LEAE）的定義、特點做了介紹，并且討論了它與其它有類似用途的分析方法的異同。從本文的例子可見，LEAE不僅能用于預測/解釋一個分子中的親核反應位點，還能橫向對比類似分子發生同類親核反應的難易，而且還能用于討論鹵鍵、碳鍵、磷鍵等通過局部顯Lewis酸特征的hole形成的弱相互作用。通過Multiwfn，可以非常便利、快速地實現LEAE的分子表面定量分析，還能結合VMD繪制美觀、直觀又很能說明問題的LEAE著色的分子表面圖像。LEAE無疑像平均局部離子化能（ALIE）和靜電勢一樣是非常有實用價值的實空間函數，值得在實際研究中利用。分子表面LEAE極小值也可以視為一種有意義的分子描述符，給《Multiwfn可以計算的分子描述符一覽》（http://www.shanxitv.org/601）介紹的Multiwfn能算的眾多描述符中又增加了新的一員。本文中的這些分析手段對于ALIE、靜電勢同樣適用，前面文中引用的博文里都有詳細說明。
使用Multiwfn做LEAE分析請務必記得按照程序包里的How to cite Multiwfn.pdf中的說明對Multiwfn的原文進行恰當引用。如果涉及到討論分子表面LEAE極值點，也請同時引用J. Mol. Graph. Model., 38, 314 (2012)，其中詳細介紹了Multiwfn做定量分子表面分析、搜索表面極值點的算法。
補充：有讀者看完本文后，在使用Multiwfn做LEAE分析時發現沒有結果。要么是輸入文件沒用對（不含波函數信息，或者不含空軌道），要么就是LUMO的能量為正，這不滿足本文明確說的計算LEAE的要求。LUMO能量為正時，確保基組用的是LEAE原文建議用的6-31+G**（或者其它帶彌散函數的基組，如ma-def2-TZVP），并且結合B3LYP或者與之HF成份差不多的泛函如PBE0。如果此時LUMO能量也為正，那就沒法用LEAE了，只能靠別的方式來考察，比如上文提及的福井函數或軌道權重福井函數fw+。