直觀解釋分子間相互作用如何影響不對稱催化：Nature Chemistry上一個很好的IGMH分析范例

直觀解釋分子間相互作用如何影響不對稱催化：Nature Chemistry上一個很好的IGMH分析范例

文/Sobereva@北京科音  2024-Feb-10

在《使用Multiwfn做IGMH分析非常清晰直觀地展現化學體系中的相互作用》（http://www.shanxitv.org/621）中介紹的我在J. Comput. Chem., 43, 539 (2022)中提出的可視化分析弱相互作用的IGMH方法目前已經很流行，在《一篇最全面介紹各種弱相互作用可視化分析方法的文章已發表！》（http://www.shanxitv.org/667）介紹的綜述文章里對此方法也有全面透徹的介紹。

我在去年審了一篇Nature Chemistry的文章，看到作者通過對比對應不同類型相互作用的IGMH等值面來對不對稱催化的原因做了很好的解釋，我覺得很值得作為IGMH分析例子說一下，對一些人可能有啟發。現在這篇文章已經正式發表了：Nature Chemistry, 15, 1672 (2023)。

這是一篇實驗為主理論計算為輔的文章，研究對象是下圖的過程。圖的左上角所示的1是個氨基丙二酸類物質，在加入下圖右上角所示的有手性的SPA作為催化劑后，就可以得到脫羧后的結構2，是個有手性的氨基酸類物質。實驗發現，改變底物1中的AG基團會明顯影響產率和對映體過剩率e.e.，如圖所示AG為Bz時是75% e.e.，改為Bz1時80% e.e.，再引入OR取代基后e.e.更高，且R的選擇會進一步影響e.e.，如圖中方框部分所示AG=Bz7時e.e.最高，此時對應于R為CH2-CF2-CF3。下圖右邊示意了這個結構的底物可以與SPA形成顯著的弱相互作用，既有與SPA側鏈的pi-pi堆積作用，底物上的大量的F也與SPA的骨架的C-H有顯著的靜電和色散混合的吸引作用，這些作用可以顯著穩定化SPA對底物的結合。

上面那種AG=Bz7的結構在文中稱為S6，能夠自發脫羧變成下圖的Int-1結構。如下圖左側所示，Int-1可以和S6實現自催化反應（經歷TS-5a），也可以自己發生1-4質子轉移（經歷TS-5b），但勢壘都較高，不是研究的重點。重點是圖中所示的Int-1在SPA的作用下，會經歷一系列過渡態和中間體，最終達到氨基酸類似物結構6'，產生S和R手性的這個產物經歷的勢壘有很大差別。圖中可見TS-3是決速步，TS-3S的勢壘遠低于TS-3R，這是SPA催化作用下e.e.很大的關鍵原因。

由于反應物相同，因此TS-3S和TS-3R勢壘的差異體現在這兩個結構的能量差別上，差別最主要來自于SPA與Int-1分子的弱相互作用。為了說明這一點，文中用Multiwfn對這兩個過渡態結構做了IGMH分析，給出了下圖，對兩個分子間存在的相互作用類型做了標注。其中N-H...O無疑是挺強的氫鍵，C-H...pi和C-H...O/F都是很弱的氫鍵，苯環間存在pi-pi相互作用，Bz7基團上的一堆F的孤對電子與苯環有色散主導的相互作用。圖中標注Bonding的地方是Int-1與SPA之間發生氫轉移而一定程度成鍵的地方，對TS-3S和TS-3R這個成鍵作用不會有什么明顯差別。

上面兩張IGMH圖的等值面很多，在表面上看起來不太好對比相互作用強度，但如果像本文一樣，把每種相互作用一一羅列出來做細致對比，是完全可以對總作用強度進行區分和解釋的。如上可見，通過仔細觀察等值面可發現TS-3S比TS-3R對應C-H...X作用多出來2個，并且TS-3S的pi-pi堆積作用區域的面積明顯大于TS-3R的，所以前者被標注為strong而后者被標注為weak。

為了能令弱相互作用情況看得更清楚，文中還在分子結構圖上直接用虛線對IGMH呈現的信息做了明確的標注，如下圖所示，字母對應上面的列表里的項，諸如c1、c2...對應不同的C-H...X相互作用。從這個簡化的圖上能更清楚地看到TS3-S中SPA的C-H與底物的Bz7基團上的F之間的相互作用比TS3-R中的更豐富，這一定程度解釋了為什么底物接上F原子較多的Bz7基團時被SPA催化時可以達到較高的e.e.。此外，下面這張圖上還標記了d: C-H...C-H作用的位置，顯然這是普通色散作用，這個作用在上面的IGMH等值面上肉眼不太好辨別（在VMD程序里旋轉等值面時才容易識別），而像下圖這么用箭頭標記一下就容易令讀者看清楚出現在什么位置了。

這篇文章體現出基于IGMH分析能清晰直觀地對分子間相互作用導致勢壘存在的差異和由此帶來的實驗現象予以解釋，是很好的IGMH應用范例，值得在其它研究中借鑒。此文的利用弱相互作用實現e.e.的控制也是新穎的催化設計的思路。