幾種基于氨基酸序列構建很簡單蛋白質三維結構的工具
幾種基于氨基酸序列構建很簡單蛋白質三維結構的工具
文/Sobereva@北京科音 2023-Oct-15
經常有人問已知很簡單蛋白質（小肽）的氨基酸序列，怎么得到其三維立體結構，這里就介紹幾種工具。本文并不是對相關程序做完整的收集，介紹的這些已經足夠滿足各種實際情況的需要了。注意本文的范疇和蛋白質結構預測完全不同，那類程序是用于構造有三級結構的較復雜蛋白質用的，本文涉及的工具頂多只牽扯到二級結構。
需要注意的是，只有其中部分程序可以產生原子名符合IUPAC規范的pdb結構文件。僅對于這種情況，pdb文件才可以載入VMD后正常顯示二級結構（至少得骨架重原子名滿足IUPAC規范），以及能夠直接被比如GROMACS的pdb2gmx所處理來產生拓撲文件。
筆者另外寫了篇文章介紹通過輸入序列產生DNA或RNA三維結構的工具，見《幾種基于核酸序列構建三維結構的工具》（http://www.shanxitv.org/692）。
1 ProBuilder
這是個在線程序，網址是https://www.ddl.unimi.it/vegaol/probuilder.htm。用戶只需要輸入氨基酸序列，比如RLCVVPIRLPPLRERT，并且指定要產生的二級結構的phi、psi、omega角度，就可以獲得結構文件。能產生的格式很多，包括符合IUPAC命名規范的pdb文件。此程序產生的結構可以要求帶和不帶側鏈，帶側鏈的情況由于不會自動做結構優化，因此側鏈往往有嚴重重疊，后面介紹的很多程序也都是如此。
2 GaussView
Gaussian的官方界面程序GaussView提供了生物分子片段庫，如下所示。可以選擇位于鏈中間、N端、C端的各種氨基酸殘基片段，在建模窗口點擊一次出現第一個殘基后，再一次一次點擊肽鍵末端，就可以逐漸得到滿足要求的肽鏈。
建好后可以保存成結構文件，包括pdb格式。用此程序的優點是可以自行精細修改三維結構，缺點是沒法把一長串序列一下子轉化為三維結構，而且這么保存的pdb文件里的原子名只是元素名而不是滿足IUPAC規范的名字，里面連殘基名都沒有，而且也沒法像ProBuilder那樣直接設置對應特定二級結構的phi和psi角度（得手動一個一個調）。
3 Avogadro
免費的可視化程序Avogadro（http://avogadro.cc）的Build - Insert - Peptide界面可以構建有特定二級結構、特定序列的小肽的三維結構，界面如下所示。可以保存出許多格式，保存成pdb的話原子名和殘基名都是符合IUPAC規范的。此程序還自己支持GAFF、MMFF94等力場做幾何優化，可以用于把建模后側鏈的不合理接觸消除掉。
4 gabedit
啟動免費的可視化程序gabedit（http://gabedit.sourceforge.net）后，點菜單欄的Geometry - Draw，在新窗口里點右鍵，選Build - PolyPeptide，就可以看到構建多肽的界面，如下所示，也可以類似于Avogadro去產生符合特定二級結構的指定序列的小肽。每點擊一次氨基酸的按鈕在圖形窗口里就會長出來相應的殘基。之后點右鍵選save as，就可以保存成各種格式，包括滿足IUPAC原子名和殘基名規范的pdb格式。
5 AmberTools中的leap
知名的AmberTools（http://ambermd.org）程序里的leap可以用于根據氨基酸序列產生線型小肽的三維結構并保存成符合IUPAC命名規范的pdb文件。
參考手冊或《Amber14安裝方法》（http://www.shanxitv.org/263）安裝AmberTools后，在命令行窗口輸入諸如tleap -f leaprc.protein.ff14SB即可啟動純文本界面的leap（tleap）且同時載入AMBER14SB力場相關的氨基酸的庫文件。在里面可以輸入比如如下命令定義一個序列，其中殘基的N結尾和C開頭分別代表N端和C端殘基
TC5b = sequence { NASN LEU TYR ILE CGLN }
之后再運行以下命令就可以把序列以三維結構保存成/sob目錄下的TC5b_linear.pdb了
savepdb TC5b /sob/TC5b_linear.pdb
6 PeptideBuilder
PeptideBuilder是個基于Python的輕量級構建小肽的庫，網址是https://github.com/clauswilke/PeptideBuilder，具體介紹見原文PeerJ, 1, e80 (2013)。
在Linux下聯網狀態運行pip install PeptideBuilder即可安裝。之后可以基于PeptideBuilder寫Python腳本來構造小肽結構，可以指定psi和phi角度、有哪些殘基等。此程序只產生重原子坐標，沒有氫。產生的pdb文件符合IUPAC命名規范。
以下是個例子，比如保存為createQ6.py，之后運行python createQ6.py，就可以在當前目錄下得到含有6個谷氨酰胺的yohane.pdb文件。
from PeptideBuilder import Geometry
import PeptideBuilder
geo = Geometry.geometry("Q")
geo.phi = -60
geo.psi_im1 = -40
structure = PeptideBuilder.initialize_res(geo)
for i in range(5):
PeptideBuilder.add_residue(structure, geo)
PeptideBuilder.add_terminal_OXT(structure)
import Bio.PDB
out = Bio.PDB.PDBIO()
out.set_structure(structure)
out.save("yohane.pdb")
有人基于PeptideBuilder做了擴展寫了額外Python程序，能生成具有指定序列在N端加上Fmoc或ACE（乙酰）封閉、在C端加上NME（甲胺基）封閉的pdb文件。見《生成任意序列的封端短肽pdb的腳本CappedPeptideBuilder.py》（http://bbs.keinsci.com/thread-30278-1-1.html）。一個簡單例子：先把PeptideBuilder裝上，然后把CappedPeptideBuilder.py放在當前目錄下，再運行python CappedPeptideBuilder.py -s KEYIN -p test，此時當前目錄下就出現了test目錄，其中ACE_KEYIN.pdb就是N端加了乙酰、C端加了甲氨基的序列為KEYIN的小肽結構了（沒有氫）。
7 Tinker
動力學模擬程序Tinker有根據序列建立蛋白質三維結構的命令protein，參見計算化學公社論壇的帖子：http://bbs.keinsci.com/forum.php?mod=redirect&goto=findpost&ptid=11478&pid=79011&fromuid=1